(D46) Миелодиспластические синдромы

С учетом причин развития различают два типа миелодиспластического синдрома: первичный (идиопатический) и вторичный. Идиопатический вариант выявляется в 80-90% случаев, диагностируется преимущественно у пациентов старше 60 лет. Причины возникновения установить не удается. В числе факторов риска первичного миелодиспластического синдрома – курение, повышенный уровень радиации при выполнении профессиональных обязанностей или проживании в неблагоприятной экологической зоне, частый контакт с бензином, пестицидами и органическими растворителям, некоторые наследственные и врожденные заболевания (нейрофиброматоз, анемия Фанкони, синдром Дауна).

 

Вторичный вариант миелодиспластического синдрома наблюдается в 10-20% случаев, может возникать в любом возрасте. Причиной развития становится химиотерапия или радиотерапия по поводу какого-то онкологического заболевания. В число лекарственных средств с доказанной способностью вызывать миелодиспластический синдром включают циклофосфан, подофиллотоксины, антрациклины (доксорубицин) и ингибиторы топоизомеразы (иринотекан, топотекан). Вторичный вариант отличается более высокой резистентностью к лечению, более высоким риском развития острого лейкоза и более неблагоприятным прогнозом.

В основе патогенеза МДС лежит воздействие повреждающих факторов на полипотентную стволовую клетку, приводящее к появлению в ней генетических аномалий, а также феномена гиперметилирования ДНК.

 

Указанные нарушения приводят к нарушению продукции клеток миелоидного ростка и появлению миелобластов в костном мозге и периферической крови, вследствие чего появляются диспластические изменения в зрелых клетках и их функциональная недостаточность, приводящие к описанным клиническим проявлениям.

 

Феномен гиперклеточности костного мозга на фоне периферической цитопении объясняется ускоренным апоптозом аномально пролиферирующих клеток костного мозга.

Основные клинические проявления миелодиспластического синдрома неспецифические и являются следствием изменения количества клеток крови. В первую очередь это цитопенический синдром, то есть совокупность состояний, вызванных снижением количества определённых клеток в периферической крови. Могут быть отдельно выделены следующие синдромы:

• анемический синдром — возникает при снижении количества эритроцитов и\или гемоглобина. Включает в себя бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, слабость, повышенную утомляемость, раздражительность, шум или звон в ушах, головокружение, одышку, возникновение сердцебиения даже при незначительной физической нагрузке, выпадение волос, изменения ногтей (исчерченность ногтевых пластинок, принятие ими ложкообразной формы). Также могут возникать заеды в углах рта, глоссит (налёт, чувство жжения в языке, потеря вкусовой чувствительности), извращение вкуса и запаха, в ряде случаев дизурические расстройства. Встречается у подавляющего количества больных.
• геморрагический синдром — возникает в результате снижения количества тромбоцитов. Проявляется повышенной кровоточивостью — появлением кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки размерами от синячков до крупных гематом, кровотечений (носовых, маточных, из дёсен, желудочно-кишечных кровотечений) и кровоизлияний во внутренние органы (головной мозг, сетчатка, суставы).
• лейкопения — снижение количества лейкоцитов. Поскольку лейкоциты являются основным звеном клеточного иммунитета, то присоединяются инфекции, которые и обуславливают дальнейшую симптоматику. Довольно часто, примерно в половине случаев, встречается только изолированная нейтропения — снижение количества только одного вида лейкоцитов, нейтрофилов. Кроме того, наблюдается постепенное ослабление организма, повышение температуры, озноб, учащённый пульс, беспокойство, головные боли.

 

К иным симптомам относят:

• инфекционные осложнения,
• В-симптомы (лихорадка, ночные поты, потеря веса),
• Увеличение селезёнки,
• аутоиммунные проявления. В 10% случаев являются самыми первыми проявлениями миелодиспластического синдрома: возникает системный васкулит, некротический панникулит, серонегативный артрит, ревматическая полимиалгия, Кумбс-положительная гемолитическая анемия, перикардит, плеврит.

При этом нельзя не отметить, что у значительного количества больных относительно доброкачественными формами миелодиспластического синдрома долгое время может не проявляться вообще никаких симптомов, и в этом случае заболевание может быть случайной находкой, выявленной впервые при выполнении общего анализа крови.

 

Диагноз выставляется с учетом данных лабораторных исследований: анализа периферической крови, биопсии костного мозга с последующим цитологическим исследованием, цитохимических и цитогенетических тестов. В анализе периферической крови больных миелодиспластическим синдромом обычно обнаруживается панцитопения, реже выявляется дву- или одноростковая цитопения. У 90% пациентов наблюдается нормоцитарная либо макроцитарная анемия, у 60% - нейтропения и лейкопения. У большинства больных миелодиспластическим синдромом отмечается тромбоцитопения.

 

При исследовании костного мозга количество клеток обычно нормальное либо повышенное. Уже на ранних стадиях обнаруживаются признаки дизэритропоэза. Количество бластов зависит от формы миелодиспластического синдрома, может быть нормальным либо увеличенным. В последующем наблюдаются дисгранулоцитопоэз и дисмегакариоцитопоэз. У некоторых больных признаки дисплазии костного мозга выражены очень слабо. В процессе цитогенетического исследования у ¾ больных выявляются хромосомные нарушения. 

Тактика лечения определяется выраженностью клинической симптоматики и лабораторных изменений. При отсутствии явных признаков анемии, геморрагического синдрома и инфекционных осложнений осуществляется наблюдение. При миелодиспластическом синдроме с выраженной анемией, тромбоцитопенией и нейтропенией, а также при высоком риске возникновения острого лейкоза назначают сопроводительную терапию, химиотерапию и иммуносупрессивную терапию. При необходимости осуществляют пересадку костного мозга.

 

Сопроводительная терапия является самым распространенным методом лечения миелодиспластического синдрома. Предусматривает внутривенные инфузии компонентов крови. При длительном применении может провоцировать повышение уровня железа, влекущее за собой нарушения деятельности жизненно важных органов, поэтому переливания гемокомпонентов производят при одновременном приеме хелаторов (лекарственных средств, связывающих железо и способствующих его выведению).

 

Иммуносупрессоры эффективны при лечении миелодиспластического синдрома с отсутствием хромосомных аномалий, наличием гена HLA-DR15 и гипоклеточном костном мозге. Химиотерапию применяют при невозможности трансплантации костного мозга. Высокие дозы препаратов используют при трансформации миелодиспластического синдрома в острый лейкоз, а также при рефрактерных анемиях с избытком бластов при нормоклеточном и гиперклеточном костном мозге, низкие – при невозможности пересадки костного мозга. Наряду с перечисленными средствами пациентам назначают гипометилирующие средства (азацитидин). Наиболее надежным способом достижения полноценной длительной ремиссии является трансплантация костного мозга.

 

Всем пациентам с МДС рекомендуется постоянное динамическое наблюдение у гематолога в течение всей жизни.